鐵死亡是一種由脂質過氧化驅動的、鐵依賴性的程序性細胞死亡方式，與多種惡性腫瘤的發展和治療響應密切相關。1月25日，中國科學院合肥物質院健康所蔣焱熠團隊在期刊Oncogene上發表研究論文，揭示了鱗狀細胞癌（SCC）內異常高表達的醛脫氫酶ALDH3A1，通過抵抗鐵死亡而促進腫瘤細胞的惡性表型。皮下成瘤和類器官模型同時驗證了ALDH3A1的抑制劑EN40聯合鐵死亡誘導劑RSL3具有較強的協同殺傷腫瘤的效果。

研究人員首先通過TCGA來源的鱗癌患者樣本、鱗癌細胞系和ALDH3A1敲降后的鱗癌細胞非靶向代謝組數據分析，均發現ALDH3A1的高表達與抗鐵死亡相關的信號通路呈現正相關性，分子生物學實驗證明ALDH3A1通過代謝毒性醛的方式降低細胞內的脂質過氧化水平發揮抗鐵死亡作用。同時，利用裸鼠移植瘤模型結合鱗癌類器官模型等實驗發現，敲降或EN40聯合鐵死亡誘導劑具有協同殺傷腫瘤的能力。機制方面，研究人員通過表觀遺傳修飾和生化分子實驗分析，發現鱗癌驅動性轉錄因子TP63直接結合在ALDH3A1的超級增強子和啟動子區促進其轉錄活性。更有意思的是，敲降TP63的細胞中過表達ALDH3A1能夠回復因TP63下調引起的脂質過氧化增加，提示鱗癌細胞利用其驅動性轉錄因子TP63上調ALDH3A1以抵抗細胞內脂質過氧化介導的鐵死亡過程。

綜上，該研究揭示了ALDH3A1在促進鱗癌細胞惡性表型中的具體作用。ALDH3A1的表達或許可以作為鱗癌的分子標志物，靶向ALDH3A1聯合鐵死亡誘導劑可能改善鱗癌患者的臨床預后。

中國科學院合肥物質院健康所博士生孔帥、安徽醫科大學第一附屬醫院胸外科副主任醫師潘華光和中國科學院合肥物質院項目研究員張遠偉為論文的并列第一作者；中國科學院合肥物質院研究員蔣焱熠、蔣遠和上海市腫瘤研究所研究員王博石為該論文的并列通訊作者。該項研究得到了國家自然科學基金、中國科學院C類先導專項、安徽省自然科學基金和合肥物質院院長基金的支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-025-03277-4

ALDH3A1調控鱗癌細胞抵抗鐵死亡的模式圖