近日，中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院健康所劉青松藥學(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種能夠抑制炎癥的新型BMX激酶不可逆抑制劑IHMT-15130，該化合物在心肌肥大的小鼠模型上展現(xiàn)出良好的治療效果。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于美國化學(xué)學(xué)會(huì)旗下化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域期刊ACS Chemical Biology。
心肌肥大常伴隨高血壓、血管疾病、缺血性心臟病及心力衰竭等多種心臟疾病發(fā)生，是預(yù)測心血管疾病發(fā)病率和死亡率升高的重要指標(biāo)。研究表明，X染色體連鎖的骨髓酪氨酸激酶（BMX）是心臟動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中的關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，其功能異常與心肌肥大的病理進(jìn)程密切相關(guān)，因此被認(rèn)為是治療心肌肥大的潛在靶點(diǎn)。
在本研究中，科研團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種高活性、高選擇性的不可逆BMX激酶抑制劑IHMT-15130。該抑制劑通過共價(jià)修飾BMX激酶的半胱氨酸496位點(diǎn)（Cys496）發(fā)揮作用，對(duì)BMX激酶顯示出強(qiáng)效抑制活性（半數(shù)抑制濃度?IC50為11.9 nM）。與已獲批的BTK/BMX雙重抑制劑伊布替尼（Ibrutinib）相比，IHMT-15130對(duì)于CSK激酶的選擇性顯著提高（IC50＞25000 nM），從而有效避免了因抑制CSK所導(dǎo)致的心房顫動(dòng)和出血風(fēng)險(xiǎn)。
科研團(tuán)隊(duì)通過一系列體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，化合物IHMT-15130可以有效抑制炎癥細(xì)胞因子分泌，阻斷炎癥相關(guān)信號(hào)通路，并且在血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的小鼠心肌肥大模型中顯著減輕心肌肥厚程度。基于其效力和安全性，IHMT-15130不僅在治療心肌肥大方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，還可以作為研究工具分子，深入解析BMX激酶在心血管疾病中的信號(hào)調(diào)控機(jī)制。
該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金、安徽省科技重大專項(xiàng)和中國科學(xué)院青促會(huì)等項(xiàng)目的支持。
文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00875
IHMT-15130在小鼠心肌肥大模型中的治療效果
